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http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/85246
標題: | 探討第二型間質蛋白酶在人類攝護腺癌細胞轉移中所扮演的角色 The role of matriptase-2 in prostate cancer cell invasion, tumor growth, and metastasis |
作者: | Hsin-Ying Lin 林心瀅 |
指導教授: | 李明學(Ming-Shyue Lee) 李明學(Ming-Shyue Lee | mslee2006@ntu.edu.tw | ), |
關鍵字: | 第二型細胞間質蛋白酶,攝護腺癌細胞,癌症轉移,乙型轉化生長因子,NR4A3孤兒核受體,第一型胞漿素原活化抑制劑, Matriptase-2,PCa,Metastasis,TGF-beta1,NR4A3,PAI-1, |
出版年 : | 2022 |
學位: | 博士 |
摘要: | 攝護腺癌(Prostate cancer, PCa)為已開發國家男性好發癌症之一,且癌症轉移與否與病人預後不佳及死亡上升呈正相關。蛋白酶活性失調已被報導高度與癌症轉移相關,高度轉移是癌症惡化原因之一,進而導致死亡。細胞周圍蛋白酶活性失調被指出和癌症細胞轉移能力有正相關,且會影響其周圍微環境。第二型細胞間質蛋白酶(Matriptase-2, MT-2),為近期發現之絲胺酸蛋白酶,主要在肝臟表達且調控鐵的代謝。然而在癌症中,研究顯示MT-2可能為抑制者且其機制仍尚未明瞭。實驗結果顯示MT-2表現量和攝護腺癌進程成負相關,且MT-2表達能抑制具轉移特性PCa細胞株(PC3與DU-145)侵襲能力,證實其抑制者角色。乙型轉化生長因子(Transforming growth factor-beta1, TGF-beta1)為一多功能的生長因子,且已被報導在癌症進程具有雙面影響,在初期抑制生長為抑制者,但隨疾病演進累積且轉為腫瘤促進者。我們發現MT-2會藉由調控癌細胞鐵代謝來促進NR4A3 (Nuclear Receptor Subfamily 4 Group A Member 3)表現量上升,讓PCa細胞對於TGF-beta1刺激反應從腫瘤促進者趨向抑制作用。NR4A3降底由TGF-β引起細胞間質轉型[Epithelial-mesenchymal transition (EMT)]程度,且促進由TGF-beta引起細胞周期抑制蛋白p21與PAI-1[第一型胞漿素原活化抑制蛋白(Plasminogen Activator Inhibitor-1)]的表現,此外上升之PAI-1可抑制尿激酶型胞漿素原活化劑uPA (Urokinase Plasminogen Activator)活性,進而抑制細胞增生與侵襲移動能力。透過共免疫沉澱法進一步發現NR4A3藉由和TGF-beta下游Smad2蛋白結合,進而促進p21與PAI-1表達。此外上升之PAI-1導致PAI-1與uPA下降。最後在臨床資料庫TCGA中也顯示MT-2與NR4A3表現量與病人復發率為負相關。本篇研究指出MT-2和NR4A3兩者在攝護腺癌中均為抑癌因子,且讓PAI-1/uPA比例上升,顯示三者可能為未來用來檢視病症是否惡化的指標因子。由於NR4A3參與癌細胞如何反應TGF-beta刺激,顯示其表達量的高低可做且具潛能做為篩選病人是否適合使用TGF-beta抑制劑的生物標記。 Dysregulation of pericellular proteolysis is strongly implicated in cancer metastasis through alteration of cell invasion and the microenvironment. Matriptase-2 (MT-2) is a membrane-anchored serine protease which can suppress prostate cancer (PCa) cell invasion. In this study, we showed that MT-2 was down-regulated in PCa and could suppress PCa cell motility, tumor growth, and metastasis. Using microarray and biochemical analysis, we found that MT-2 shifted TGF-β action towards its tumor suppressor function by repressing epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and promoting Smad2 phosphorylation and nuclear accumulation to up-regulate two TGF-β1 downstream effectors (p21 and PAI-1), culminating in hindrance of PCa cell motility and malignant growth. Mechanistically, MT-2 could dramatically up-regulate the expression of nuclear receptor NR4A3 via iron metabolism in PCa cells. MT-2-induced NR4A3 further coactivated Smad2 to activate p21 and PAI-1 expression. In addition, NR4A3 functioned as a suppressor of PCa and mediated MT-2 signaling to inhibit PCa tumorigenesis and metastasis. These results together indicate that NR4A3 sustains MT-2 signaling to suppress PCa cell invasion, tumor growth, and metastasis, and serves as a contextual factor for the TGF-β/Smad2 signaling pathway in favor of tumor suppression via promoting p21 and PAI-1 expression. |
URI: | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/85246 |
DOI: | 10.6342/NTU202201963 |
全文授權: | 同意授權(限校園內公開) |
電子全文公開日期: | 2022-10-05 |
顯示於系所單位: | 生物化學暨分子生物學科研究所 |
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