功能性中孔洞氧化矽奈米材料於腫瘤治療之應用

Abstract

"癌症是由快速生長的異常細胞所引起的一組導致身體失常的疾病的通稱，這些異常細胞可超越其通常邊界生長並侵襲擴散到其他器官。長久以來，癌症通常以結合手術、化療及放射療法的方式進行治療，但是這些傳統療法在臨床應用上始終有一定的侷限性。近年來，隨著科學研究的進步，基於人體自身免疫機制而開發的免疫治療及利用奈米科技開發的新型藥物和診斷試劑吸引了越來越多的目光，並已逐步進入臨床，諸如免疫檢查點抑制劑、脂質體藥物製劑等已在臨床上取得了矚目的成果。在本研究中，我們利用高生物相容性的中孔洞氧化矽奈米材料為主體，利用其具有的高比表面積、孔洞體積及表面官能修飾之特性，結合不同結構修飾及藥物負載，將其應用於腫瘤治療並取得了一定成效。本論文具體可分為以下三個主題： （1）如何克服腫瘤所建立的免疫抑制微環境，是腫瘤免疫治療一大挑戰。在此部份研究中，我們以正電荷修飾之中孔洞氧化矽奈米材料為載體，利用其攜帶干擾素基因刺激蛋白（STING）通路激動劑環二鳥苷酸（c-di-GMP, cdG）作為免疫佐劑，並通過腫瘤原位疫苗技術應用於小鼠乳癌腫瘤模型。實驗證明利用中孔洞氧化矽奈米製劑可以提升環二鳥苷酸療效，增加腫瘤微環境中樹突狀細胞、巨噬細胞及T細胞的比例，並最終有效抑制腫瘤生長。 （2）利用反相微乳系統及基於結構差異之選擇性蝕刻策略合成了具有中空結構的空心球狀中孔洞氧化矽奈米材料。將此材料應用於小鼠乳癌腫瘤模型，發現材料本身即具有佐劑特質，可以提高腫瘤微環境中巨噬細胞及細胞毒性T細胞的比例，並一定程度上抑制腫瘤生長。將其與免疫檢查點抑制劑anti-PD-1聯合使用，可達到進一步抑制腫瘤之效果。 （3）利用反相微乳系統及基於結構差異之選擇性蝕刻策略合成了具有雙層球殼結構的空心球狀中孔洞氧化矽奈米材料。我們結合腫瘤微環境通常具有酸性特質及較高濃度的過氧化氫之特性，進一步在雙層空心球狀中孔洞氧化矽奈米材料結構中引入一定含量的氧化錳（MnOx），主要利用二氧化錳與過氧化氫之反應性，從而得到了具有腫瘤微環境特異性的奈米載體。利用此載體攜帶化療藥物阿黴素應用於雞胚胎腫瘤模型，相同藥物劑量治療後，載體-阿黴素製劑具有更好之腫瘤抑制效果。 綜上所述，不同表面或者結構修飾之中孔洞氧化矽奈米材料，作為載體與其他生物試劑諸如免疫佐劑或者化療藥物組合，可用於動物腫瘤模型並展現出良好的腫瘤抑制效果。此外，具有中空結構之中孔洞氧化矽奈米材料本身亦具有免疫佐劑之潛力。在之後的研究中，我們希望進一步探究此類中孔洞氧化矽奈米材料的作用機制及應用，並評估其進一步往臨床實驗之可能。"