鑑尋KRAS共價鍵抑制劑的新作用標的及其作用機制之探討

Abstract

KRAS 可以活化細胞內不同的訊號傳遞路徑進而促使細胞的存活以及增生。過去 有許多報導發現 KRAS 的突變對於非小細胞肺癌的形成以及進程扮演很重要的角 色。在非小細胞肺癌當中，第 12 號氨基酸位點甘安酸(glycine) 轉變為半胱胺酸 (cysteine)的突變，大約佔了全部突變的 42%，因此許多的研究利用這樣的特性，發 展出針對此種突變的共價鍵抑制劑。AMG510 為目前眾多 KRAS 共價鍵抑制劑中， 最具有潛力的其中一個藥物。然而我發現即使是同樣帶有 G12C 突變的細胞株， AMG510 能夠抑制生長的效果卻有著很大的差異，因此我認為 AMG510 可能有著 除了 KRAS 以外的作用標的來發揮藥效。在此篇研究中，我利用抗體以及質譜儀 的方式找到了 AMG510 的新作用標的蛋白(ICC1B)。我發現 ICC1B 的蛋白質表現 量多寡會影響細胞對於藥物的感受性。進一步研究發現，AMG510 會透過和 ICC1B 的結合進而引發細胞凋亡。最後，我發現在對 AMG510 有抗性的細胞中，ICC1B 蛋白質表現量有顯著的下降，這可能代表著藥物作用標的蛋白質表現量減低會使 細胞對於藥物產生抗藥性。綜合以上結果，顯示 AMG510 在肺癌細胞當中有不只 一個作用標的蛋白。此篇研究對於往後使用 AMG510 來治療癌症提供了更多的資 訊，提升了癌症治療的精準性。