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http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/71106
標題: | 設計與合成類硫代黃素−來那利多邁共軛化合物用以治療阿茲海默症 Design and Synthesis of Thioflavin Analogue−Lenalidomide Conjugate for Therapy of Alzheimer’s Disease |
作者: | Bo-Ruei Chen 陳博睿 |
指導教授: | 方俊民 |
關鍵字: | 阿茲海默症,硫代黃素,來那利多邁, Alzheimer’s Disease,Thioflavin,Lenalidomide, |
出版年 : | 2018 |
學位: | 碩士 |
摘要: | 阿茲海默病(AD)是一種慢性神經退行性疾病,其大約占50%至60%的癡呆症的比例。阿茲海默病的病因為遺傳差異而致病的機率約1%至5%。目前有幾個假說正試圖解釋疾病的發生原因。在生物體內或體外的環境中,類澱粉蛋白隨著時間演進會慢慢地聚集。在人體的腦中聚集的類澱粉蛋白會形成斑塊,一般認為是造成病患致病的主要其中一個原因。我們的研究主題是針對類澱粉蛋白假說。首先,硫代黃素-T ( Thioflavin-T) 是苯並噻唑鹽,其廣泛用於可視化和量化錯誤折疊的蛋白質聚集體,例如澱粉樣蛋白的存在。另一方面,來那利多邁 (Lenalidomide) 是一種免疫調藥物,已被證明可與泛蛋白E3連接酶受質cereblon蛋白進行交互作用。針對此連結酶作用可啟動Ikaros轉錄因子IKZF1和IKZF3的降解。目前已知硫代黃素-T (thioflavin-T) 可當作螢光探針結合類澱粉蛋白纖維,並利用吸收/放射波長的變化偵測是否有和類澱粉蛋白纖維進行結合,另一方面可以搭配已知藥物來那利多邁啟動泛蛋白化進而降解類澱粉蛋白,因此最終選用類澱粉蛋白的假說當作設計依據。由於Aβ蛋白在腦組織的病理病徵是先發生的,目前以Aβ蛋白作為主要針對對象,以驗證是否能夠先抑制Aβ蛋白且間接抑制tau蛋白。由於硫代黃素-T是類澱粉蛋白結合物,且另外一方面來那度利多邁是泛蛋白結合物,因此共軛化合物可以啟動泛蛋白化進而降解類澱粉蛋白。本研究最終完成第一個類硫代黃素與來那利多邁之共軛化合物,將展開其生物活性之測試。 Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease, in which dementia symptoms gradually worsen over a number of years. AD usually begins in people over 65 years of age.The cause of most Alzheimer's cases is still not confirmed. Several competitive hypotheses exist trying to explain the account of the disease. My research topic is on the basis of amyloid hypothesis.First of all, thioflavin-T is a benzothiazole salt used for histology staining and biophysical studies in visualizing and quantifying the presence of misfolded protein aggregates such as amyloid. On the other hand, lenalidomide is an immunomodulatory drug, which has been identified to interact with the ubiquitin E3 ligase. Targeting this enzyme will cause the degradation of Ikaros transcription factors IKZF1 and IKZF3. My research aim is to introduce an appropriate linker for conjugation of the above-mentioned critical compounds. Since thioflavin-T is an amyloid binder, and lenalidomide is a known ubiquitin binder, the conjugated product may initiate ubiquitination to degrade amyloid protein. In this way, the conjugate compound incorporating an appropriate linker can attain the desired lipophilicity without severe steric hindrance to binding amyloid and ubiquitin E3 ligase. In this study, we have synthesized the first thioflavin−lenalidomide conjugate compound, which will be subject to bioactivity tests. |
URI: | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/71106 |
DOI: | 10.6342/NTU201802168 |
全文授權: | 有償授權 |
顯示於系所單位: | 化學系 |
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