請用此 Handle URI 來引用此文件:
http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/66659
標題: | 溶瘤式Sindbis病毒攻擊干擾素反應有缺陷的腫瘤並且引發對抗腫瘤的免疫反應 Oncolytic Sindbis Virus Targets Tumors Defective in the Interferon Response and Induces Significant Bystander Antitumor Immunity In Vivo |
作者: | Pong-Yu Huang 黃鵬宇 |
指導教授: | 黃麗華 |
關鍵字: | Sindbis病毒,溶瘤效應,病毒療法,干擾素,腫瘤, Sindbis virus,oncolysis,virotherapy,interferon,tumor, |
出版年 : | 2011 |
學位: | 博士 |
摘要: | 近來有部份的研究報告指出,Sindbis病毒在免疫缺乏的小鼠動物模式中具有溶解以及殺死腫瘤細胞的潛力。然而,其中Sindbis病毒為什麼會特異性地感染腫瘤細胞而不會損害正常細胞的原因仍不明朗。在這篇研究論文中,我們發現影響Sindbis病毒特異性地感染腫瘤細胞的原因可能在於腫瘤細胞干擾素系統的健全與否,而非細胞表面上Sindbis病毒受器的表現多寡。細胞實驗的結果顯示,細胞如果有早期干擾素生成或是晚期干擾素訊息傳遞上的缺陷,會比較容易被Sindbis病毒感染。藉由破壞健全的干擾素系統或是彌補缺損的干擾素反應,細胞可以改變對Sindbis病毒的感受性。我們進一步用動物實驗來證明干擾素反應對Sindbis病毒療法的影響。為更接近臨床情況,我們使用免疫健全的小鼠腫瘤模式。動物實驗的結果顯示,Sindbis病毒的溶瘤效果要在干擾素反應有缺陷的腫瘤中才有效,而且在干擾素訊息傳遞有缺陷的腫瘤中更加顯著。我們也發現在干擾素訊息傳遞有缺陷的腫瘤細胞中,Sindbis病毒量也是相對比較高,並且引起更多的腫瘤細胞產生凋亡。然而,不論干擾素訊息傳遞是否健全或缺損,Sindbis病毒量都很快地下降,約一個星期內病毒就被清除了。這樣的現象很可能是宿主的免疫反應所造成的。同時我們也發現宿主產生抗腫瘤的免疫反應,可以在即使病毒被清除後仍然具有抑制腫瘤生長的效果。如此的免疫反應主要是由CD8 T淋巴球細胞所達成,並且具有免疫記憶的效果。以上的結果顯示,Sindbis病毒療法對於治療干擾素訊息傳遞有缺陷的腫瘤極具有潛力,而且可以引發有效的抗腫瘤免疫反應。 Sindbis virus (SBV) has been shown to possess oncolytic potential in many human xenograft tumor models in immunocompromised mice. However, the mechanism underlying the tumor selectivity of SBV remains undetermined. In this study, we provide evidence that the tumor tropism of SBV infection is not determined by the levels of SBV receptor but by the status of the type I interferon (IFN) response in the tumors. Our results demonstrate that cells with defects in the IFN response in either IFN-β production or IFN signaling were highly susceptible to SBV infection in vitro. The results of oncolysis experiments conducted in immunocompetent animals further confirmed that the success of SBV-mediated oncolysis is greatly dependent on the presence of defects in IFN signaling in tumors. In all cases, viral titers rapidly declined in tumors due to host immune responses in immunocompetent animals. Interestingly, however, tumor-specific immune responses were concomitantly elicited, which might contribute to the sustained antitumor effect observed after the clearance of SBV. These findings indicate that SBV-mediated virotherapy is a promising therapeutic strategy for cancers defective in the IFN response and underscore the importance of bystander antitumor immunity in the efficacy of this virotherapy. |
URI: | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/66659 |
全文授權: | 有償授權 |
顯示於系所單位: | 微生物學科所 |
文件中的檔案:
檔案 | 大小 | 格式 | |
---|---|---|---|
ntu-100-1.pdf 目前未授權公開取用 | 2.58 MB | Adobe PDF |
系統中的文件,除了特別指名其著作權條款之外,均受到著作權保護,並且保留所有的權利。