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http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/47052
標題: | 探討幹細胞中轉錄因子KLF4調控端粒酵素基因表現 Study gene regulation of telomerase by transcription factor KLF4 in stem cells |
作者: | Chui-Wei Wong 黃翠薇 |
指導教授: | 鄧述諄(Shu-Chun Teng) |
關鍵字: | 端粒,端粒酵素,幹細胞,轉錄因子KLF4, Telomere,telomerase,stem cells,KLF4, |
出版年 : | 2010 |
學位: | 博士 |
摘要: | 端粒為真核細胞中維持基因體穩定之必須結構,端粒功能的改變與其相關之染色體變異會影響人類老化與癌症的發生。端粒主要是由端粒酵素所合成,而其延長會經由端粒酵素的表現及聚集所調控。端粒酵素的表現會被細胞中轉錄因子所調控。在人類纖維母細胞中缺乏或只有少量之端粒酵素,反之胚胎幹細胞及誘導多功能幹細胞中的端粒酵素活性高。本研究之目標為釐清端粒酵素在胚胎幹細胞中活化之機制。在我們實驗室之前的研究中利用了酵母單雜交(yeast one hybrid)技術發現轉錄因子KLF4可以結合端粒酵素的基因啟動子區。KLF是屬鋅指結構轉錄因子,其在生物學上如增生、分化、成長及凋亡過程都扮演著重要的角色。但是KLF4在癌症及幹細胞中真正扮演的功能尚未被釐清。在本研究中發現KLF4與端粒酵素的關係,而且我們提供線索證明KLF4可能在胚胎幹細胞扮演著角色。KLF4可以在缺乏端粒酵素之ALT細胞及纖維母細胞中有效的活化端粒酵素。反之當我們在端粒酵素表現量多的細胞中抑制KLF4的表現量可以觀察到端粒酵素訊息核糖核酸及活性的下降。此外,我們發現轉錄因子KLF4會結合於端粒酵素之基因啟動子區及調控其表現。在基因剔除KLF4幹細胞中表現端粒酵素可以代替KLF4維持其自我更新功能。在研究中發現在癌細胞及幹細胞中的端粒酵素可能是KLF4其中一個重要調控目標。維持端粒的結構對於幹細胞維持其自我更新功能及癌症形成可能是一個重要的步驟;因此本研究對胚胎幹細胞端粒酵素活化機制進行更一步的研究,希望可以對於胚胎幹細胞中染色體端粒複製機制更加了解。 The zinc finger Kruppel-like transcription factor 4 (KLF4) has been implicated in cancer formation and stem cell regulation. However, the function of KLF4 in tumorigenesis and stem cell regulation are poorly understood due to limited knowledge of its targets in these cells. In this study, we have revealed a surprising link between KLF4 and regulation of telomerase, which offers important insight into how KLF4 contributes to cancer formation and stem cell regulation. KLF4 sufficiently activated expression of the human telomerase catalytic subunit, hTERT, in telomerase-low ALT and fibroblast cells, while down-regulation of KLF4 reduced its expression in cancerous and stem cells which normally exhibits high expression. Furthermore, KLF4-dependent induction of hTERT was mediated by a KLF4 binding site in the proximal promoter region of hTERT. In human embryonic stem cells, expression of hTERT replaced KLF4 function to maintain their self-renewal. Therefore, our findings demonstrate that hTERT is one of the major targets of KLF4 in cancer and stem cells to maintain long-term proliferation potential. |
URI: | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/47052 |
全文授權: | 有償授權 |
顯示於系所單位: | 微生物學科所 |
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