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標題: | 鈣離子通道次級單位-γ6對L型鈣離子通道與心臟功能的影響 Calcium Channel γ6 Subunit Modulates the Function of L-type Calcium Channels and Affects the Heart Function |
作者: | Hsiao-Hui Yeh 葉筱慧 |
指導教授: | 閔明源(Ming-Yuan Min) |
關鍵字: | 電位相關性鈣離子通道,鈣離子通道次級單位γ6,L型鈣離子電流,心肌細胞,心臟肥大, voltage-gated calcium channel,γ6 subunit,L type calcium current,cardiomyocyte,cardiac hypertrophy, |
出版年 : | 2008 |
學位: | 碩士 |
摘要: | 電位相關性鈣離子通道對於調控許多生理功能扮演重要的角色, 像是調控
神經傳導物質的釋放、肌肉收縮、細胞內訊息傳遞、赫爾蒙分泌以及影響發育過 程。目前已知有兩大類電位性相關鈣離子通道, 一類是受低電位刺激活化, 像 Cav3 (T 型)鈣離子通道, 另一類是在較高電位活化的Cav1 跟Cav2 (L、N、P/Q、 R 型)鈣離子通道。T 型鈣離子通道主要分布在心臟跟神經, 而N 及P/Q 型主要 分布在神經, R 型通道受限於研究方法, 目前對它的了解還不多, 但主要也是分 布在神經, 而L 型鈣離子通道分布範圍很廣, 像是骨骼肌跟心肌。過去的研究已 經知道, 經由這些電位相關性鈣離子通道(主要為Cav1.2)進入心肌細胞內的鈣 離子會起始興奮收縮偶合的過程。另外, 也有研究指出在心臟出現肥大或是衰竭 的時候, 這些L 型鈣離子通道扮演了相當重要的角色。 經由分子生物領域的研究, 我們知道L 型鈣離子通道是由四個次級單元組 成, 主要有形成孔洞的α1 次級離子, 跟三個附屬次級離子: α2δ, β 以及γ。而α2δ 與β 已經被證實可以調控鈣離子通道的質性, 像是影響通道的動能。γ subunits 目 前比較有被研究的是大量表現在骨骼肌的γ1 次級單元以及主要影響神經功能的 γ2, 它們都被證實可以影響電位相關性鈣離子通道的質性, 而根據基因序列分析, 目前共有八種γ 次級單元, 其中γ6 的序列相關性與γ1 非常相似, 在骨骼肌跟心 臟的分布也已經被報導。然而, γ6 對鈣離子通道的影響仍然不清楚。2004 年有一 個研究指出γ6 可以調控Cav3.1 的功能, 而Cav3.1 在心臟有大量分布, 因此γ6 可能藉由對Cav3.1 的調控來影響心臟功能。另一方面, 主要表現在心臟的電位 相關性鈣離子通道是Cav1.2, 也有報導指出Cav1.2 離子通道可受γ1 調控, 結合 這些資訊, 我們想要去研究是否心臟中主要的γ 次級單元就是γ6, 同時研究γ6 在心臟生理功能上的角色。 在這個實驗裡面, 我們首先從在細胞株上表現各次級單元, 藉由紀錄電流變 化來看γ6 對Cav1.2 的調控。更進一步我們利用γ6 基因剔除鼠來研究γ6 在生理 上的功能, 這個部分我們觀察γ6 在野生種的表現程度, 接著我們紀錄心肌細胞 的L 型電流, 看γ6 的存在是否會影響電流密度大小。進一步我們利用主動脈結 紥手術施予野生種與γ6 基因剔除鼠壓力來觀察過量壓力對這些老鼠心臟功能的 影響。從實驗結果我們發現, 當缺少γ6 次級單元時L 型電流密度較大並且比較 容易造成左心室肥大。因此我們認為γ6 次級離子可能藉由調控Cav1.2 的鈣離子 電流而在生理功能上扮演保護的角色。 Voltage-gated calcium channels are important mediators of several physiological processes, such as neurotransmission, muscle contraction, intracellular signaling, hormone secretion, and development. There are two classes of voltage-gated calcium channels have been described: low-voltage-gated such as T-type calcium channel and high-voltage-gated including L-, N-, P-, Q-, and R-type calcium channels. Calcium entry through L-type calcium channels into cardiomyocytes can initiate event of excitation-contraction coupling process has been shown. And previous studies showed that L-type calcium channels are abundant and function with cardiac hypertrophy and heart failure. Therefore, an understanding of the structure and regulation of calcium channels is critical for the comprehension of these physiological phenomena. We have known that the L-type calcium channels are composed of four subunits – the pore forming α1 subunits and the auxiliary α2δ, β, and γ subunits. The α2 δ and β subunits modulate properties of the calcium current such as increasing current amplitude, changes of kinetics, and affecting channel expression at the plasma membrane have been shown. There are eight γ isoforms and some such as γ1, γ2, γ3, γ4 have been studied and shown their regulatory of calcium channel properties. The homology of γ6 to γ1 is higher than others and γ6 also showed robust expression in skeletal muscle and mild in other tissue including heart. In addition, previous study showed that γ6 subunit is a modulator of Cav3.1 calcium channel, but the precise physiological role of γ6 is still unclear. In this study, we have used the γ 6 knockout mice to investigate the influence of γ6 subunit especially in the heart function and L-type calcium channel. |
URI: | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/37135 |
全文授權: | 有償授權 |
顯示於系所單位: | 動物學研究所 |
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