探討GRP78於頭頸部癌生成中扮演之功能性角色

Abstract

現今針對頭頸部癌的治療方式，早期癌症是以放射線療法或外科手術切除為主，晚期癌症則是以放射線療法結合化療或手術的合併治療予以控制。然而癌細胞對藥物所產生的抗藥性，是導致治療失敗及病人死亡的主要原因。因此尋找有關癌細胞抗藥性的基因，是迫切需要解決的問題。過去研究顯示，腫瘤微環境的刺激會誘導癌細胞內一內質網伴隨蛋白GRP78的大量表現，其作用與癌細胞的抗藥性有關。除了抗藥性，GRP78也參與腫瘤的生長、移動能力及轉移等。目前對於GRP78在頭頸部癌細胞內所扮演的角色尚未完全醭清，因此我們希望了解GRP78在頭頸部癌之致病機轉中，所扮演的功能性角色為何。在本研究中，我們分析臨床檢體及細胞株後發現，GRP78的表現量與頭頸部癌的惡性程度呈現正相關性。接著利用人類反轉錄病毒載體攜帶短夾型RNA（shRNA）抑制GRP78在口腔癌細胞內的表現，發現其生長、移動、轉移能力及抗藥性均有明顯受到抑制的現象。我們進一步將穩定抑制GRP78的口腔癌細胞株異體移植至免疫缺陷型小鼠體內後，發現抑制GRP78的表現除了影響細胞生長外，也會透過影響HIF1α及VEGF 的表現抑制腫瘤血管的生成。此外，將穩定抑制GRP78 的口腔癌細胞株進行DNA 微陣列分析後發現，GRP78 的下降會影響到許多與癌症發展相關基因的表現。綜合以上結果，GRP78 在頭頸部癌中，不僅會影響細胞生長、移動、抗藥性及腫瘤血管生成的能力，也會影響許多基因的表現，可能使癌症更加惡化。因此GRP78 未來將有潛力成為新的治療標的分子。